近日，一项发表于顶级平台的研究，揭示了一项名为“桥重组酶”（Bridge Recombinase）的基因编辑新技术。它能够像“分子手术刀”一样，精准地对人类基因组进行插入、切除、翻转等大规模操作，甚至能轻松操控长达百万碱基对的DNA片段，为遗传病治疗和生命科学研究开辟了全新的道路。

一、 现有基因编辑技术的“短板”

虽然目前广泛使用的CRISPR-Cas9技术被誉为“基因魔剪”，但它主要擅长的是对基因进行“剪切”或点突变。当科学家想要插入一段较长的功能性基因，或者删除一大段致病DNA时，CRISPR技术往往效率低下，且过程复杂，容易出错。

另一类工具“重组酶”（如Cre-LoxP系统）虽然能高效地移动大片段的DNA，但它们有个致命的缺点：需要提前在基因组的特定位置预先“埋设”好特定的识别位点。这就像是在做手术前，必须先给身体植入标记物一样，极大地限制了其应用范围。

科学家们一直梦想能找到一种兼具两者优点的工具：既能像CRISPR一样灵活地靶向任何基因组序列，又能像重组酶一样高效地搬运大片段DNA。

二、 桥重组酶：鱼和熊掌兼得的突破

桥重组酶（Bridge Recombinase） 的发现，正是这个梦想的答案。它源自自然界中一种名为IS110的“跳跃基因”元件。其最革命性的特点在于一种名为 “桥RNA”（bridge RNA, bRNA） 的引导分子。

传统的CRISPR系统只用一条向导RNA（gRNA）去寻找一个目标（基因组位点）。而一个bRNA分子能同时指导两个目标：它的“靶标结合环”（TBL）负责识别基因组上特定的位置，而它的“供体结合环”（DBL）则负责识别我们想要插入的外源DNA片段。重组酶蛋白随后同步处理这两个位点，实现无缝、精准且无疤痕的DNA整合。

三、 从发现到优化：走向实用的工程之路

本研究最大的贡献之一，是从大量候选者中筛选并优化出了在人类细胞中高效工作的桥重组酶系统——IS622。

发现“优等生”IS622：研究人员测试了72种不同的桥重组酶，最终发现来自柠檬酸杆菌（Citrobacter rodentium）的IS622在人类细胞中活性最高，脱颖而出。

改造“导航员”bRNA：通过理性设计和结构生物学 insights，他们对bRNA进行了多重优化，包括将其拆分成两个部分表达、延长其茎杆结构以增强稳定性、引入特定点突变等，最终将重组效率提升了数倍。

意想不到的机制与精准性的提升：研究中的一个意外发现是，有时重组酶复合物会由两个DBL（而非一个TBL和一个DBL）组成，这会导致“供体-供体”之间的脱靶重组。通过深入研究，团队找到了解决方案：最佳策略是让DBL去靶向基因组，而让TBL去识别外源供体DNA。这种“反向”设计能平均减少90%的脱靶事件，将靶向特异性提升至惊人的82%。

进化“执行者”重组酶蛋白：研究人员还在人类细胞中对IS622重组酶蛋白本身进行了“深度突变扫描”，测试了数百种突变体，最终筛选出了能协同提高活性的组合（S30T/P54Q/S243H），进一步提升了整个系统的效率。

四、 令人震撼的应用潜力

经过工程化改造的IS622系统，展现出了前所未有的应用潜力：

高效大片段插入：成功将基因插入人类基因组，效率最高可达20%，且特异性极高。

超大尺度基因组重组：它能轻松实现染色体内部超大片段的倒转（Inversion）和切除（Excision）。本研究成功倒转了长达0.93 Mb（兆碱基） 的DNA片段，并切除了0.13 Mb的片段，而且效率几乎不受距离影响。

疾病治疗的革命性前景：

治愈镰状细胞贫血：研究人员成功切除了BCL11A基因的一个增强子序列。这个增强子是治疗镰状细胞贫血的关键靶点，其切除能重新激活胎儿血红蛋白的表达，替代有缺陷的成人血红蛋白，从而达到治疗目的。实验中切除效率最高达18.7%。

治疗弗里德赖希共济失调（FA）：这是一种由基因组中GAA三核苷酸重复序列异常扩增引起的遗传病。研究人员利用IS622的“DBL-only”机制，成功精准切除了一段重复序列，为从根本上“压缩”致病重复序列、治愈此类疾病提供了概念验证。

五、 展望未来：迈向基因组设计与治疗的新时代

桥重组酶技术，特别是IS622系统，标志着我们操控基因组的能力迈上了一个新台阶。它克服了现有工具的主要限制，实现了程序化、大尺度、高精准、无疤痕的基因组改写。

未来，这项技术不仅可用于基础研究，如构建更精确的疾病模型、研究大型基因组结构的功能，更有望直接应用于临床，为目前无法治愈的染色体异常疾病、重复序列扩展疾病、以及需要大片段基因修复的遗传病带来全新的一次性治愈的希望。结合人工智能设计遗传元件的能力，我们甚至可能迎来整个染色体乃至基因组进行“重新设计”的时代。

这项研究真正将基因编辑从“小修小补”的编辑，推进到了“大刀阔斧”的改写新纪元。

Perry, N. T. et al. Megabase-scale human genome rearrangement with programmable bridge recombinases. Science eadz0276 (2025) doi:10.1126/science.adz0276.